São Gabriel da Cachoeira fica na margem esquerda do Rio Negro, a 850 km de Manaus - em linha recta, pois lá só se chega de barco ou avião. Faz fronteira com a Colômbia e a Venezuela, além de ser o principal acesso ao Pico da Neblina, o ponto mais alto do Brasil, com 3.014 m de altitude.
 
Em São Gabriel da Cachoeira, cerca de 90% da população é composta por índios e descendentes. A maior parte do município é formada por terras indígenas, cujo acesso depende da autorização da FOIRN. A região reúne, ao longo do médio e alto Rio Negro, 430 povoados que abrigam cerca de 35 mil índios de 23 grupos distintos. Juntos, representam 10% da população indígena brasileira.